Hablemos de un sarcoma

La mediana de tiempo que Regorafenib (Stivarga) mantenía la enfermedad controlada en es estudio fase III que llevó a su aprobación fue de 5 meses. Esto quiere decir que de 100 pacientes que empezaban el tratamiento, a los 5 meses la mitad habían progresado (la enfermedad dejaba de estar controlada). La otra lectura, es que el otro 50% seguían teniendo la enfermedad controlada más allá de 6 meses. para un paciente individual, no se puede predecir cuanto tiempo va a seguir funcionando, de ahí que hayamos de hacer controles con relativa frecuencia (aprox cada 12 semanas). En cuanto a Ripretinib, es el único fármaco que ha demostrado beneficio en 4ª línea con un 66% de los pacientes consiguiendo estabilización de la enfermedad y un 9% adicional una reducción del tumor en los primeros meses. Además, por lo que sabemos de Ripretinib, funciona también muy bien frente a las mutaciones en el exón 17 de KIT. Si no aparece ninguna mutación nueva, es la mejor opción. A tener en cuenta, en noviembre abriremos un ensayo clínico que combina Ripretinib con Binimetinib y que busca incrementar la eficacia de Ripretinib.

Habitualmente preferimos revisar la anatomía patológica para asegurar el diagnóstico, ya que de ello dependen muchas de las decisiones que tomamos después con el paciente. Evidentemente, es importante disponer de los informes tanto patológicos, radiológicos (TAC, Resonancia, etc) y clínicos (evolución de la enfermedad y tratamientos recibidos), por lo que lo ideal, es que el centro donde se está tratando el paciente esté al tanto de la segunda opinión. Todos buscamos ayudar al paciente, así que la colaboración es fundamental.  Es cierto que a veces, precisamos repetir alguna exploración (pruebas de imagen principalmente).

omo comentábamos en la sesión, en la mayoría de los sarcomas no hay una causa conocida ni patrón hereditario. A nivel individual hay que tener en cuenta la historia familiar (historia de cáncer en padres, hermanos y otros familiares cercanos), la edad de diagnóstico y el tipo de sarcoma. Pero realmente, de cara a futura descendencia (no aplica a los hijos que ya tengáis) es importante tener en cuenta entre otros aspectos: 

• Los efectos secundarios del tratamiento. Muchos fármacos pueden ser teratógenos, producir alteraciones el feto o directamente reducir o eliminar la fertilidad. 
• Un aspecto más difícil de valorar, por la carga emocional que supone, es la reflexión sobre el pronóstico del paciente y si tanto él como la pareja están dispuestos o no, a asumir una crianza monoparental en el futuro. El SAPB suele tener un curso lento comparado con otros sarcomas, pero, aun así, es necesario plantearlo.

No, normalmente los sarcomas no tienen una causa clara previa.

Es muy poco frecuente la respuesta completa (desaparición total), pero no imposible. Igualmente, salvo toxicidad, el tratamiento se suele mantener de manera indefinida, mientras el tumor siga controlado (tanto se reduce como si está estable. Si bien no hay un tratamiento estándar, se ha visto eficacia de tratamientos dirigidos como Pazopanib o Sunitinib.  Si hay pocas metástasis (paciente oligometastásico) se podrían valorar también tratamientos locales como la cirugía o la SBRT (radioterapia estereotáctica) o incluso, aunque con mucha menos experiencia, la crioterapia. Ninguna sirve para todas las localizaciones ni para todos los pacientes, es necesario individualizar).

En GIST de tan bajo riesgo, las pruebas de imagen se pueden espaciar algo más.

De entrada, lo ideal es hacer un análisis molecular un poco más completo (NGS: next generation seguencing). En un estudio reciente en nuestro país (REGISTRI- GEIS 40) para pacientes GIST wt (sin mutación Kit ni PDGFR) hemos observado que al hacer NGS, un porcentaje de más del 40% en realidad sí tenían mutación.  Si en su centro no es posible realizarlo, desde GEIS se ha puesto a disposición de los hospitales españoles la posibilidad de realizar dicho análisis de manera gratuita. Su oncólogo puede contactar con la secretaría del grupo para solicitar información. 

Habitualmente es así, para evitar que los pacientes queden en un limbo administrativo.

A partir de noviembre abriremos un ensayo clínico Fase I que combina Ripretinib con Binimetinib. Es un estudio internacional que tiene una evidencia preclínica muy sólida y en la que hemos participado nosotros. Será el único ensayo que esté abierto. El otro que hay en marcha, SeliGIST (selinexor), tiene cerrado el reclutamiento y cuando hagamos en unos meses el análisis de los datos, se decidirá si se volverá a abrir o no.

Los 7 centros de referencia para sarcomas a nivel nacional (CSUR) han sido acreditados por el Ministerio en base a una serie requerimientos: número mínimo de pacientes, medios (tanto de diagnóstico como de tratamiento), procedimientos mínimos (número de cirugías, irradiaciones, etc), funcionamiento del comité multidisciplinar de manera semanal y experiencia en el manejo de la patología de cada uno de las especialidades que conforman el equipo. Además, se tienen en cuenta aspectos como la educación continua (de los miembros del equipo, a otros colectivos del hospital, otros hospitales y pacientes) así como la investigación. 

Es decir, hay unos mínimos que se han garantizado por auditoría, pero cada unidad tiene unos recursos u otros en función del centro en el que se localice. A parte el hecho de que todos somos personal y podemos tener nuestro estilo, iniciativas y habilidades propias como cualquiera. 

Aunque el Ministerio reconoce y valida a los CSUR, a diferencia de otros países, por ley sólo hay una recomendación y no una obligación de ser atendido/valorado en un CSUR.  De ahí que aún nos quede mucho camino por recorrer. Evidentemente, no todos los pacientes se van a poder tratar en un CSUR, pero probablemente sí que haya momentos en la historia de todo paciente ( por ejemplo, asegurar diagnóstico patológico) o determinadas  circunstancias  ( como cirugías de alta complejidad) en las que sí sería altamente recomendable una valoración por un centro con experiencia.  Habitualmente, también en dichos centros las opciones de tratamiento estándar, se pueden complementar con la participación en ensayos clínicos.  

Dentro de una misma comunidad autónoma, un simple contacto entre el oncólogo tratante y el CSUR puede ser suficiente para poder ofrecer una valoración. Entre comunidades, habitualmente los centros precisan de la generación de un SIFCO (Sistema de Información del Fondo de Cohesión) por parte de la comunidad de origen.

En los estudios de adyuvancia, el beneficio en pacientes verdaderos GIST WT, ha sido tema de controversia. Sin embargo, en la mayoría se considera adecuado no administrar tratamiento adyuvante. Suelen ser tumores de curso más lento que un GIST con las mutaciones típicas, por lo que los controles han de tener en cuenta este hecho. La implicación del gen POLE en la biología de los GIST es desconocida y el hecho de que sea una variante de significado incierto hace pensar que es muy probable que no tenga ninguna relevancia.

Si hubo progresión (aparición de metástasis hepáticas) mientras estaba con Imatinib, el tumor sería resistente. El rechalle (retomar una medicación usada con anterioridad) de Imatinib según el estudio RIGHT (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4347867/) realizado cuando sólo estaban disponibles Imatinib y Sunitinib, vio que la mediana del tiempo que Imatinib controlaba la enfermedad era de 1.8 meses, mientras que el placebo (medicación no activa) ofrecía 0.9 meses, es decir, a penar 1 mes de diferencia.  Por lo tanto, ha dejado de ser una práctica menos extendida que hace años. Nosotros la contemplamos como “terapia puente” para intentar mantener el estado general de un paciente previo a un estudio clínico o un uso compasivo, ya que su eficacia es muy limitada en general. 

En el caso concreto, dependiendo de la extensión de la enfermedad (sólo en pacientes con pocas lesiones y en sitios accesibles) y estado general del paciente, se pueden valorar tratamientos locales de las metástasis, como radiofrecuencia, cirugía o SBRT.

Del mismo modo, en las conclusiones del estudio que se han publicado en ASCO (2017) indican lo siguiente: “sugerimos que los pacientes con GIST de alto riesgo reciban tratamiento con Imatinib durante al menos 5 años.” https://meetinglibrary.asco.org/record/139591/abstract

En otro estudio publicado en ASCO (2016) concluyen “Es probable que se requiera un tratamiento adyuvante de 5 años o más (tal vez de por vida) en pacientes con un alto riesgo significativo de progresión.” https://meetinglibrary.asco.org/record/123206/abstract

En la misma línea va el ensayo PERSIST-5, que en sus conclusiones “En este primer ensayo adyuvante, que sepamos, de pacientes con GIST primario resecado que recibieron 5 años de terapia con imatinib, ningún paciente con mutaciones sensibles a imatinib tuvo recurrencia de la enfermedad durante la terapia”. NCT00867113. https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2711891?fbclid=IwAR3XEGQ9U96ePycDeFTIY0x2DOYLqdZB2Ps6z7oojstodsGh6UubKK43WE0

También está el caso real de pacientes de EEUU que deciden cuantos años están en adyuvencia con tiempo que sobrepasan los 7 años y sin recurrencia.  Fuente Facebook GIST support international.

Conozco personalmente pacientes que han estado más de 3 años de terapia, al solicitar y concederles el hospital un uso compasivo. En concreto en Extremadura, Cantabria y Andalucía. Esto queda a la interpretación de cada hospital/comunidad autónoma y sería muy bueno para los pacientes que desde GEIS se podría emitir una guía al respecto. Entiendo que los problemas económicos pueden hacer que un medicamento que funciona (imatinib), no se entregue más allá de los 3 años. De este modo y por un precio asequible para lo que es un medicamento oncológico (137 euros tratamiento para 1 mes), se pueda obtener en la sanidad privada.

La respuesta es que aún no lo sabemos, por eso es fundamental completar el estudio que mencionas al inicio del grupo escandinavo en el que GEIS colabora. Los datos de los que disponemos hasta ahora, y q mencionas muy bien, no son randomizados (comparados) o con la potencia suficiente por el número de pacientes incluidos. La recomendación que daría a día de hoy, es ¡participad en el estudio! que aún está abierto, para que podamos contestar a la pregunta (hay más de 15 centros abiertos: http://grupogeis.org/es/actividad-cientifica/ensayos-clinicos/ensayos-abiertos#centros-participantes-18).  Aunque parezca sorprendente, muchos de los pacientes a los que se les ofrece, no desean participar y la mayoría es porque a pesar de que Imatinib es de los fármacos en oncología que mejor se toleran, desean tener un descanso después de 3 años de tratamiento. El reclutamiento es lento, aunque en España vamos a la cabeza. 

No hay que olvidar, que justo cuando el tratamiento termina, es cuando el riesgo de recidiva aumenta y los controles se han de hacer de manera más intensa que durante los años de Imatinib adyuvante. 

En principio los GIST que se asocian a síndromes hereditarios son algunos tipos de GIST wild type, como los asociados a neurofibromatosis tipo I (con mutación tanto en tumor como en células normales de NF-1). La mutación en el exón 11 de KIT que comentas no hace pensar, en principio, que se trate de un GIST hereditario.

Por lo que comentas, sin saber estado mutacional, un GIST gástrico de 8 cm y mitosis “baja”, a falta del dato concreto de mitosis, debería caer en un riesgo bajo. Sin embargo, si el tumor se abrió durante la cirugía en la cavidad abdominal, aumentaría el riesgo sustancialmente.  En cualquier caso, se recomienda no dar de alta a los pacientes sin seguimiento (en muchos casos, como en el estudio que mencionábamos más arriba de 3 vs 5 años de adyuvancia de Imatinib, la apertura del tumor en el campo es criterio para adyuvancia). En Valencia, la Fe es el CSUR designado, pero también en IVO tienen una larga tradición.

Por lo que comentas, sin saber estado mutacional, un GIST gástrico de 8 cm y mitosis “baja”, a falta del dato concreto de mitosis, debería caer en un riesgo bajo. Sin embargo, si el tumor se abrió durante la cirugía en la cavidad abdominal, aumentaría el riesgo sustancialmente.  En cualquier caso, se recomienda no dar de alta a los pacientes sin seguimiento (en muchos casos, como en el estudio que mencionábamos más arriba de 3 vs 5 años de adyuvancia de Imatinib, la apertura del tumor en el campo es criterio para adyuvancia). En Valencia, la Fe es el CSUR designado, pero también en IVO tienen una larga tradición.

La mediana de tiempo que Imatinib funciona en enfermedad metastásica es aprox 2 años. Es decir, a los 2 años ha dejado de funcionar en la mitad de los pacientes. Aun así, hay 15-20% de largos respondedores (incluso más allá de los 10 años). Por otro lado, el uso adecuado de terapias locales como la cirugía, SBRT o radiofrecuencia, nos permiten alargar mucho más la vida útil del Imatinib. 

En tu caso concreto, que el tumor ha vuelto fuera del sitio de origen (=metástasis), la indicación es estar siempre con imatinib porque si se deja, la enfermedad volverá. Tardará más o menos, pero acaba volviendo. En el seguimiento hay que vigilar la función renal: hemos visto que hay algunos (pocos) pacientes en los que se deteriora por el imatinib.

En principio, la gran mayoría de los GIST no tienen carácter hereditario. Ver pregunta más arriba al respecto.

En cuanto al diagnóstico, hay varios subtipos con diferentes alteraciones, sensibilidad a tratamiento e historia natural, por lo que distinguirlos será importante. 

Por otro lado, el liposarcoma es de los sarcomas más frecuentes en general y en especial en retroperitoneo (la parte posterior del abdomen, donde están los riñones, páncreas, etc). Precisamente en dicha localización, puede plantear muchas dificultades a los radiólogos y cirujanos, a la hora de distinguir los contornos del tumor de la grasa normal que hay en dichas localizaciones.

En principio, no hay evidencia de beneficio de Imatinib en tumor maligno de vaina. Opciones a valorar con tu oncólogo serían (doy por supuesto que se utilizó antraciclina/doxorrubicina/epirrubicina) quimioterapias como ifosfamida- etopósido, trabectedina, ifosfamida a altas dosis y quizás con menos fe, DTIC-gemcitabina. En cuanto a estudios a valorar, aunque precisa un prescreening (ver si el tumor tiene el perfil adecuado) BGB-290 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03150810?cond=sarcoma&cntry=ES&draw=2&rank=99)

Serían a día de hoy (no olvidemos que es un proceso dinámico y nuevos centros pueden acreditarse o algunos perder acreditación en sucesivas evaluaciones): 

Cataluña: H Sant Pau, ICO Bellvitge, H Vall d´Hebrón

Madrid: H Gregorio Marañón, H Clínico San Carlos

Sevilla: H Virgen del Rocío

Valencia: H La Fe. 

Como veis, están bastante concentrados, lo que hace superimportante el trabajo en red entre todos los hospitales. 

Aquí tendríais también los contactos de cada centro: http://grupogeis.org/es/quienes-somos/centros-de-referencia

Si, la probabilidad depende del riesgo inicial según localización (el estómago es de menor riesgo que otras localizaciones), tamaño, número de mitosis. Aunque aún no se ha incorporado a muchas clasificaciones, el tipo de mutación también parece tener un papel pronóstico. 

Si se intentó administrar Imatinib, lo lógico es que fuera porque consideraron el riesgo alto. En caso de no poder administrarse, hemos de estar mucho más pendientes de los controles.  Aún así, el tener un riesgo alto, no significa un 100% de probabilidades de que reaparezca.

Si la lesión apareció/creció en durante la toma de Regorafenib/Stivarga, quiere decir que ya había al menos parte del tumor que era resistente. Con la cirugía se ha intentado eliminar justamente esa población resistente. Podrán volver a aparecer nuevos grupos de células resistentes, como en cualquier otro paciente (ver pregunta más arriba al respecto), pero además tendrá influencia el tipo de cirugía que se haya hecho. Si dejó restos macro (visibles por el cirujano) o microscópicos (no visibles a simple vista, visibles por el patólogo), el riesgo es mayor.

Depende mucho de los tratamientos previos recibidos, la respuesta a los mismos, la toxicidad que tuvieron y el tiempo que pasó entre finalizar un tratamiento y que la enfermedad volviera a aparecer. En función de eso, del estado general del paciente y sus deseos hay varias opciones estándares y dentro de estudio disponibles.

En relación a los sarcomas de partes blandas y sarcomas óseos la cirugía es el único tratamiento curativo y de control local con mejor resultado hasta el día de hoy. En algunos casos cuando el tumor es “irresecable” se puede optar a realizar Radioterapia como único tratamiento local, pero los resultados no han logrado llegar a igualar a los pacientes operados.

A día de hoy, no. El único tratamiento disponible para pacientes de riesgo alto o muy alto tras haber completado la terapia inicial, que incluye varios ciclos poliquimioterapia (con varios fármacos a la vez) y tratamiento local (cirugía y/o radioterapia) es el mantenimiento con quimioterapia metonímica (dosis bajas) con vinorelbina y ciclofosfamida oral. Se acaba de iniciar el estudio internacional FAR-RMS para pacientes de nuevo diagnóstico y en recaída. Quizás el rabdomiosarcoma es de los sarcomas que, por su baja frecuencia y complejidad, se beneficien más de la valoración por un centro experto en sarcomas.